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本文援引于报告《2019年中国TCR-T疗法行业概览》,首发于头豹科技创新网(www.leadleo.com)。

 

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TCR-T疗法关注度持续上升

TCR-T疗法是免疫细胞治疗方式之一,已成为恶性肿瘤治疗研究的热点领域。对比CAR-T疗法,TCR-T疗法在实体瘤领域表现突出,日益受到生物科技行业关注。随着政府出台相关政策支持、TCR-T疗法研发技术不断突破、肿瘤患病率快速增长拉动治疗需求,中国TCR-T疗法市场持续扩容。未来,随着TCR-T疗法不断完善,临床应用持续深入,TCR-T疗法产品有望在2021年上市并开始商业化进程,成为肿瘤精准治疗领域的重要组成部分

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TCR-T疗法的定义与基本流程

TCR-T疗法,全称细胞受体基因工程改造的T细胞(T Cell Receptor-Gene Engineered T Cells, TCR-T)疗法,是通过向普通T细胞中转导嵌合抗原受体(融合抗原结合域及T细胞信号结构域)或者TCRα/β异二聚体,来提高特异性识别肿瘤相关抗原(Tumor Associated Antigen, TAA)的TCR(T Cell Receptor,T细胞抗原受体)的亲和力和战斗力,使T淋巴细胞能够重新高效的识别靶细胞,在体内发挥较强的抗肿瘤免疫效应。TCR-T疗法除了能像化疗和靶向治疗一样快速杀灭肿瘤外,还避免了疫苗和T淋巴细胞检查点疗法的延迟效应。TCR-T疗法主要运用在黑色素瘤、肝癌、卵巢癌等肿瘤治疗中。

TCR-T疗法的操作流程,可大致分为以下六个步骤:(1)从患者体内抽血后分离出T细胞;(2)鉴定出一种或多种肿瘤抗原作为治疗靶点,获得特异识别肿瘤抗原的TCR序列;(3)采用基因工程技术,将编码抗原特异的TCR基因序列导入患者自身T细胞中,从而获得特异识别肿瘤抗原的TCR-T细胞;(4)构建反转录病毒载体,用反转录病毒转染TCR-T细胞;(5)将TCR-T细胞通在体进行大量扩增;(6)将扩增后的TCR-T细胞回输到患者体内以杀死肿瘤细胞。

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TCR-T疗法行业产业链分析

中国TCR-T疗法行业处于快速发展时期,新兴企业不断涌入市场,并开始向全产业链方向布局,各个环节相互支撑,集采集、存储、科研与临床于一体的产业链已基本形成。中国TCR-T疗法行业产业链主要由三部分构成:上游市场参与者包括实验试剂供应商、医学仪器设备供应商、实验耗材供应企业;中游主体是TCR-T疗法生产企业;下游为临床应用场所。

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  • 上游分析

TCR-T疗法行业上游市场参与者为实验试剂、医学仪器设备及实验耗材供应商,具体表现为:

1)实验试剂:实验试剂是TCR-T疗法的基础原材料,代表产品包括血清试剂、抗体试剂、蛋白试剂、细胞因子、病毒载体等。由于TCR-T疗法研究对实验试剂消耗量大,因此,单个TCR-T疗法项目中,实验试剂占比40%以上;

2)医学仪器设备:TCR-T疗法中应用的设备与仪器包括生物感应器、细胞分离机、细胞培养箱及配套风险监控系统等,相关设备90%以上依赖进口,主要供货商包括通用电气、贝克曼、赛默飞等国际品牌。进口仪器设备占个项目成本比约30%;

3)实验耗材:TCR-T疗法研发使用的实验耗材包括实验磁珠、PCR耗材、离心管等。80%以上的中国TCR-T疗法研发企业倾向于采购来自美国、德国地区的进口实验耗材。实验耗材占单个项目成本比约30%

  • 中游分析

TCR-T疗法行业中游为免疫疗法生产企业,由于中国TCR-T疗法研究起步较晚,相关企业技术研发整体处于实验研究阶段。基于对TCR-T疗法行业前景的高度认可,中国企业加速布局TCR-T疗法领域。中国从事TCR-T疗法研究企业的包括三类:(1)以跨国合作模式建立合资公司、引进先进生物技术与管理经验的企业,如药明巨诺、复星凯、香雪精准等;(2)具有海外研发背景,但在中国进行临床研发的企业,如恒润达生等;(3)自主研发的本土机构,包括因诺免疫、可瑞生物等。

  • 下游分析

TCR-T疗法行业的下游是临床应用场所,涉及各级医疗机构。从临床应用模式来看,行业内主要以两大临床应用模式为主:(1)医疗机构自主研发并开展临床应用的模式;(2)医疗机构与从事TCR-T疗法研发的企业合作的模式,由企业提供治疗技术与服务支持,医疗机构提供临床应用平台、负责治疗实施。

 

TCR-T疗法行业市场规模

TCR-T疗法仍处在实验室阶段,国内外尚未有相关产品上市。预计2020年,欧美发达国家将率先推出TCR-T产品,由于监管体系不同,中国本土TCR-T产品在随后的2021年推出上市。伴随中国每年新增肿瘤患者的持续增多,TCR-T疗法需求迅速增长,但同时,随着中国TCR-T疗法行业发展的不断成熟,市场规范管理将更为严格,预计中国TCR-T市场规模将在上市后理性化增长

 

TCRT疗法行业驱动因素

  • 需求群体的不断扩大

从市场角度分析,尽管TCR-T疗法尚未有产品上市,但中国恶性肿瘤发病率的不断提升,拉动TCR-T疗法需求的持续扩张。根据《中国癌症登记年报2018》数据显示,中国恶性肿瘤发病率为307.1/10万,死亡率为183.1/10万;相比2017年的发病率为300.2/10万,死亡率为179.0/10万,又有所提升。目前,中国国肿瘤患者人群接近400万,预计到2023年肿瘤患者人数将超过500万人。未来,在TCR-T 疗法产品上市后,不断扩张的需求群体,将持续推动TCR-T疗法市场的扩大,TCR-T疗法将占据抗肿瘤市场的重要份额。

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  • TCR-T疗法技术优势

TCR-T疗法和CAR-T疗法都是免疫细胞治疗领域的热门研发方向。近年来,随着TCR-T疗法研究的不断深入,TCR-T疗法的优势不断凸显,推动了TCR-T疗法行业的发展。TCR-T疗法的优势主要表现在以下三个方面:

1)细胞内外肿瘤特异性抗原都可识别:TCR-T不仅能识别位于细胞表面的肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原,还能识别细胞内的肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原,而CAR-T只能识别位于细胞表面的肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原;

2)靶向实体瘤效果更明显:在实体瘤的治疗中,TCR-T取得了优于CAR-T的治疗效果。TCRs与CARs相比,能够靶向更多种抗原。当TCR-T与CAR-T同时对实体瘤发起攻击,大部分TCR-T得以与更多肿瘤细胞结合,药物分布更加均衡的。而CAR-T通常会在肿瘤外层附着而不向内部渗透,有效率较低;

3)体内存留时间更长:TCR-T由于本身就在人体内自然表达,完全人源化,所以不会引起机体的免疫排斥。

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TCR-T疗法行业发展趋势

  • 选择特异性抗原

TCR-T疗法T细胞受体与抗原间的亲和力较低,因而同一抗原可能被不同的T细胞受体所识别,某一受体也可能识别许多种抗原。因此,选择特异性抗原、提高TCR-T疗法效率,是未来TCR-T疗法发展的关键突破口。行业已针对肿瘤特异抗原的选择形成初步策略:(1)肿瘤特异性抗原的选择应局限于那些仅表达于肿瘤组织或不重要器官上的抗原,以减少因自身抗原或同源抗原带来的副反应;(2)建立肿瘤特异性抗原数据库,收集特异性识别已知抗原肽的TCR可变区序列,提高TCR-T疗法肿瘤抗原选择的效率。

  • 噬菌体展示技术提高亲和力

通过噬菌体展示技术提高TCR的亲和力,从而达到提高TCR-T疗法治疗效率的目的,是TCR-T疗法行业正在积极尝试并初步取得成果的方式。噬菌体展示技术是将外源蛋白或多肽的 DNA 序列插入到噬菌体外壳蛋白结构基因的适当位置,使外源基因随外壳蛋白的表达而表达,同时,外源蛋白随噬菌体的重新组装而展示到噬菌体表面的生物技术。噬菌体展示技术已逐步开始在TCR-T疗法行业中使用,使TCR-T疗法相关药物在肿瘤、病毒和自身免疫病等多个领域与治疗性抗体的市场竞争成为可能。

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  • 并购合作促进资源整合

由于TCR-T疗法行业技术壁垒高,市场准入门槛难以跨越,部分生物医药企业选择并购与合作的形式,促进各项资源的整合,积极布局TCR-T疗法行业市场。而对于中国市场,由于中国本土的生物医药企业整体科研水平落后于欧美发达国家和地区,因此,中国本土生物医药企业青睐于采用中外合作的方式进行TCR-T疗法布局。

 

深度见解

TCR-T疗法技术难度大、发展进程缓慢,但TCR-T疗法因其在实体瘤治疗领域表现突出,发展潜力巨大。未来,恶性肿瘤患病群体增加拉动肿瘤治疗需求的增长,TCR-T疗法在发展成熟后将应用于临床,成为恶性肿瘤治疗的重要组成部分。

 

 

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