时代财经丨沙利文：目前中国临床在研ADC药物超过60个，未来将持续受到关注

近日，东北制药披露，为了加速推进与美国MedAbome公司ADC药物和CAR-T细胞治疗技术合作项目落地而成立的子公司已经完成工商注册。东北制药表示，创新药研发具有高科技、高风险、高附加值的特点，产品未来能否顺利完成商业化，容易受到一些不确定性因素的影响。

近两年来，ADC关注的人士剧增，ADC药物的优势在哪？（靶点、技术优势等）为什么愿意研发并在ADC赛道投入？在研发上，ADC的研发难度多大、壁垒在哪、资金投入是怎么样的？目前ADC处于发展的什么阶段？国内的研发进展如何？弗若斯特沙利文（Frost & Sullivan，以下简称“沙利文”）大中华区医疗行业咨询总监蒋腾飞接受「时代财经」  采访，共同探讨上述话题。

时代财经

Q

近两年来，ADC关注的人士剧增，就您的观点来看ADC药物的优势在哪？（靶点、技术优势等）为什么愿意研发并在ADC赛道投入？

蒋腾飞

沙利文大中华区医疗行业咨询总监  

ADC技术是通过linker将抗体（强特异性）和小分子细胞毒性药物（强杀伤性）偶联在一起，利用抗体的特异性靶向运输小分子细胞毒性药物到靶向组织/部位发挥作用。

ADC药物可以降低小分子细胞毒性药物的系统性毒副作用，提高药物治疗窗，并拓展旁观者杀伤效应。  以DS-8201为例，抗体为HER2靶向的曲妥珠单抗，能精准识别HER2阳性表达的癌细胞；小分子细胞毒性药物是喜树碱类衍生物（Dxd），有很强的膜穿透性，能同时针对HER2阳性/阴性表达的癌细胞进行杀伤；其四肽连接子，拥有1:8的药物抗体比，每个抗体能携带更多的小分子细胞毒性药物。

ADC药物的临床优势主要在于抗肿瘤领域的临床疗效（例如：乳腺癌、尿路上皮癌、胃癌等），以DS-8201为例，DESTINY-Breast03研究结果促使ESMO晚期乳腺癌诊疗指南、第6届晚期乳腺癌国际共识（ABC6）、2022年V2版NCCN乳腺癌指南均推荐DS-8201作为HER2阳性乳腺癌晚期二线治疗优选方案。

而DESTINY-Breast04是针对HER2低表达患者III期临床试验，且获取了惊艳结果，在HR阳性、HER2低表达的患者群体中，DS-8201与医生选择的化疗相比，将患者疾病进展或死亡风险降低49%，DS-8201组中位无进展生存期（PFS）为10.1个月，化疗组为5.4个月。  与化疗相比，在HR阳性患者群体中，DS-8201将死亡风险降低36%，同时，DS-8201组中位生存期（OS）为23.9个月，化疗组为17.5个月；这一里程碑式的突破意味着DS8201或将为原本缺乏靶向治疗的HR+/HER2-乳腺癌患者提供治疗选择。

Q

在研发上，ADC的研发难度多大、壁垒在哪、资金投入是怎么样的？

蒋腾飞

沙利文大中华区医疗行业咨询总监  

靶点、Linker、抗体、payloads是ADCs药物的四个核心研发重点。   其中壁垒最高的在于靶点的开发和linker的选择。

靶点：  理想靶点是在肿瘤细胞表面高表达，在正常组织低表达或不表达，或仅限定在特定的组织中表达。在正常组织表达的靶点，容易导致“脱靶”效应，而且也会降低癌组织内富集的ADC剂量，降低ADC药物治疗窗。白细胞表面分化抗原是最广泛采用的ADC靶点，因为这些抗原在肿瘤组织中高表达而在正常的造血组织中不表达/低表达，目前处于临床开发阶段的二十余种ADC药物靶点有半数是白细胞表面抗原（CD19，CD22，CD30，CD33，CD56，CD74，CD79b，CD138等）。

Linker：研发方面，  主要分为可切割和不可切割的linker。设计可切割的linker主要利用其在血液系统和肿瘤细胞的环境差异，因此环境转换后再切割linker的效率至关重要。例如，对蛋白酶敏感的linker在血液中很稳定，但在富含蛋白酶（识别其特定蛋白序列的）的溶酶体中就会被切割释放出活性毒分子。不可裂解linker由抗蛋白酶降解的稳定键构成，在血液中的稳定性是关键，其进入胞内后，才能被溶酶体和蛋白酶江姐并释放与降解抗体衍生的氨基酸残基相连的payload来杀伤癌细胞。此外，Linker的选择与靶点也有密切的关系。

生产方面，  传统的linker技术一般通过将抗体链间二硫键还原，将payloads偶联至半胱氨酸或赖氨酸上。赖氨酸偶联会导致每个抗体偶联0-8个药物分子，偶联位点一般发生在重链和轻链的大约20个赖氨酸残基上，因此，偶联方式将会产生百万数量级的不同形式的ADC药物分子。不同位点偶联的多样异质ADC在体内PK动力学性质也不同，后期工业化生产难度将增加，生产方面，批次间样品一致性是核心壁垒。

抗体：  高度特异性是核心，目前大部分ADC抗体都是IgG1，其具有相对强的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC），半衰期长，且IgG1在胞内形成的铰链容易还原，易于生产。与其它IgG2和IgG4相比，IgG1和IgG3的ADCC和CDC显著更强；IgG1比IgG3半衰期更长，可以在肿瘤部位形成持续的杀伤力。同时，为降低免疫原性问题，目前ADC抗体均采用人源化或全人源技术改造。

毒素分子（payload）：  目前研发中的毒性分子主要为微管抑制剂和DNA损伤剂，重点关注偶联的稳定性、疏水性等因素，同时如何配合抗体实现更大的payload荷载量也是核心的研发问题。

ADC的研发壁垒较高，单个首创新药first-in-class的完整项目周期在7-8年，投入金额在10亿美金以上，而针对已有靶点的ADC开发（例如优化linker、优化小分子细胞毒性药物或抗体）则耗时可大幅缩短、消耗资金也可相对降低。

Q

目前ADC处于发展的什么阶段？国内的研发进展是怎么样的？

蒋腾飞

沙利文大中华区医疗行业咨询总监  

第一代ADC药物：2000年美国FDA批准首款ADC药物上市Gemtuzumab Ozogamicin（商品名Mylotarg，惠氏，辉瑞子公司），靶点为CD33。然而，由于与其它抗癌药物比较Gemtuzumab Ozogamicin没有显著的临床优势，而且具有严重的肝毒性，2010年，Gemtuzumab Ozogamicin主动撤市。

第二代ADC药物比第一代具有更好的CMC特性。第二代ADC药物代表包括Brentuximab vedotin（2011年8月在FDA上市），Ado-trastuzumab emtansine（2013年2月在FDA上市），Inotuzumab Ozogamicin（2017年8月在FDA上市）。然而，第二代ADC药物治疗窗口短、低耐受性、血浆清除效率高、体内作用效能低。

第三代ADC药物是位点特异性结合，显著优化抗体和Linker。代表药物分别是Polatuzumab vedotin，Enfortumab vedotin，Fam-trastuzumab deruxtecan。通过开发DAR值为2或4的抗体偶联药物，显著改善药物的稳定性和药代动力学，增加药物活性和对具有较低抗原水平细胞的结合活性。

2020年1月，T-DM1在中国NMPA获批上市，随后武田的维布妥昔单抗（2020年5月）和荣昌生物的维迪西妥单抗（RC48）（2021年6月）在中国NMPA上市，这3个标志性事件表征了中国市场的ADC药物开始崭露头角。而阿斯利康&第一三共联合开发的突破性药物——德喜曲妥珠单抗（DS8201）也于2022年4月在中国被NMPA授予优先审批资格，预计于2023年H1获批上市，目前中国临床在研ADC药物超过60个，未来也将持续受到关注。

 *本采访刊登于「时代财经」，记者为张羽岐，原文标题为   《   明星抗癌药销售放缓，荣昌生物上市首年巨亏近10亿，ADC“回血”漫长   》   （点击文末“阅读原文”即可阅读完整版报道）。