沙利文受邀出席xRNA核酸药物开发与创新论坛2023

作为精准医疗的有效手段之一，核酸药物能够直接作用于靶基因或者靶mRNA，从根源上调控致病基因的表达。近年来，随着化学修饰、核酸递送及生产技术的不断成熟，RNA药物发展显著提速，多款核酸产品陆续上市，临床优势与市场价值日渐凸显。全球范围内核酸药物和疫苗创新与产业化取得了长足发展，吸引众多药企纷纷布局。自新冠肺炎疫情爆发以来，以mRNA技术为基础的新兴疫苗与治疗药物逐步进入公众视野，并在传染性疾病、肿瘤治疗、罕见病等方面表现出巨大的开发潜力。

在此背景下，2023年2月9-10日，由迪易生命科学主办的xRNA核酸药物开发与创新论坛2023在上海举办，围绕mRNA疫苗与药物研发、小核酸药物研发、mRNA疫苗分析、研发与工艺、mRNA疫苗/药物研发与创新应用、小核酸药物与环状RNA药物及核酸药物递送策略与技术等主题展开，汇聚国内外核酸疫苗与药物研发研究机构的专家与科学家，旨在加强交流与合作，促进新一代核酸疫苗与药物研发、递送技术、工艺开发与生产，加速产业化与市场化进程。本次会议共邀请超过50位专业演讲嘉宾，吸引近300位行业人士参与。

弗若斯特沙利文（Frost & Sullivan，简称“沙利文”）大中华区医疗行业咨询总监蒋腾飞受邀出席活动，就《创新核酸药物的行业机遇和License-out策略研究》发表主题演讲，并参与圆桌讨论，与罗氏中国加速器负责人唐秋嵩、凌泰氪生物创始人兼董事长宋旭、复旦大学生物医学研究院教授于文强和圣诺医药大中华区CSO杨宪斌一起，共同探讨中国如何在下一代RNA药物的开发中发挥领导作用。

沙利文大中华区医疗行业咨询总监 蒋腾飞

蒋腾飞首先简要介绍了创新核酸药行业现状及发展趋势，据其介绍，自1953年起，核酸已被广泛运用于药物的开发，历经七十年的发展，多个针对不同种类RNA的核酸药物处于研发阶段或已成功上市。

目前，在研小核酸药适应症分布广泛，在各种治疗领域都有覆盖，在心脑血管、神经系统、呼吸系统等领域，小核酸药的开发弥补了其他种类药物的适应症局限。  截至2023年2月，80%以上的小核酸药物管线处于临床I期和II期，约20款药物进入临床III期，预计2025~2026年将迎来一波药物上市高峰。

数据显示，全球已获批上市的小核酸药物共有12款（不包含3款已退市产品），包括5款siRNA药物和7款ASO药物，多用于罕见病治疗。  尽管早期上市的小核酸药物由于销售额过低等原因退市，但目前绝大多数小核酸药物销售额呈现出增长趋势，2021年市场规模超过30亿美元。  MNC纷纷积极布局核酸药物，覆盖心血管/乙肝/神经/代谢/肿瘤等领域。

随后，蒋腾飞就药企License-out模式的机遇与挑战展开分析。他指出，License-out模式对于企业来说有3种战略意义，分别是提振估值（背书）、可作为主要业务模式及研发资金来源。 

蒋腾飞进一步解释道，License-out有助于证明公司研发能力和产品的竞争力，从而提升公司估值；部分企业以License-out作为主要业务模式，通过License-out获得对外授权药物的里程牌付款和销售分成；国内药企通过与海外药企合作，在研发上实现优势互补，同时借助海外药企的国际市场销售网络，快速实现市场准入，从而获得资金回报用以支持后续研发。

另一方面，License-out模式也存在企业估值不高、合作权益受限、交易实施受限及模式运营难度大等难点：

 1）市值难以快速提升：   如以License-out为主要商业模式的公司Ligand市值仅12亿美元，历史最高市值约40多亿美元，市值长期维持在20亿美元左右，Agenus目前市值仅7亿美元左右；

 2）在交易谈判中话语权难掌控：  合作方的选择以及能否在谈判中取得利益最大化的成果仍然是国内药企的挑战，尤其是与在国际上拥有成熟商业化模式的MNC之间的交易，国内药企难掌握话语权；

 3）交易总额实现不确定：  除首付款外，里程碑付款和销售分成等其他款项的实现存在不确定性，如何分配首付款和里程碑比例分配以保证授权方的利益、如何规定对外许可协议的不竞争条款等成为交易实施的难点；

 4）研发持续性是运营难点：  公司需要丰富技术储备才能持续通过license-out获得收入，对研发阶段的创新药企而言，如何在有限资金预算下实现丰富的技术储备成为挑战。

蒋腾飞表示，既往采用License-out模式的企业所面临的问题也给中国小核酸药企带来许多经验，  如（1）药企应当以临床需求为切入点，开发海外市场未满足需求潜力大的适应症品种；（2）中美双报和开展国际多中心临床试验已成为出海标配，药企需提前进行海外申报准备，熟悉海外监管政策，加快临床试验和获批上市进度，为License-out打下基础；（3）药企应针对临床未满足需求通过布局新靶点、迭代研发技术等进行差异化布局，避免同质化竞争，提高产品竞争力。

在随后的圆桌讨论中，蒋腾飞与罗氏中国加速器负责人唐秋嵩、凌泰氪生物创始人兼董事长宋旭、复旦大学生物医学研究院教授于文强和圣诺医药大中华区CSO杨宪斌一起，共同探讨了中国如何在下一代RNA药物的开发中发挥领导作用。

蒋腾飞指出，  递送系统技术的发展在避免核酸药物被核酸酶降解的同时提升其进入细胞的效率。GalNAc针对肝脏特异性表达的ASGPR，将药物递送至肝实质细胞内，有望成为靶向肝脏疾病的核酸药物的主要载体类型。   “但目前基于GalNAc的核酸药物赛道拥挤，因此开发效率是关键。”蒋腾飞说道。   LNP脂质纳米粒递送全身分布没有靶向性，容易造成脱靶，需解决脱靶造成的毒性问题；PNP多肽纳米颗粒不能远端给药，需对肿瘤内部注射。

此外，蒋腾飞向在座嘉宾介绍了目前核酸药物CDMO企业主要有药明生物、金斯瑞、广州锐博等。

最后，提及对核酸创新药市场的期望，蒋腾飞说：“希望未来商业化成功的核酸药企业家，能回归治病救人的初心，关注可支付性的议题。”

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